Isteri pertama Tom ialah Mimi Rogers seorang pelakon yang baru menceburi dunia lakonan. Walaupun perkahwinan ini tidak lama iaitu antara 1987 dan 1990, Mimi ialah orang utama yang memperkenalkan Church of Scientology (Gereja Saintologi) kepada Tom Cruise. Dia begitu terpikat dengan ajaran ini, sehingga mengakui bahawa ajaran ini telah membantunya mengatasi masalah dyslexia yang menghantuinya sejak kecil lagi. Pada tahun 1990, dia telah mengisytiharkan dirinya keluar daripada agama Katoliknya dan memeluk fahaman Gereja Saintologi.

Pada akhir tahun yang sama, dia berkahwin dengan pelakon daripada Australia, Nicole Kidman. Sebelum ini, dia telah digandingkan dengan Nicole dalam dua filem iaitu Days of Thunder dan Far and Away. Perkahwinan ini telah berterusan selama lebih 10 tahun. Walaupun tidak mendapat cahaya mata, mereka telah mengambil dua orang anak angkat seorang lelaki dan seorang perempuan iaitu Connor dan Isabella.

Pada 8 Ogos 2001, dia telah bercerai dengan isteri keduanya. Nicole Kidman kini telah berkahwin pula dengan penyanyi country dan western Keith Urban. Hak penjagaan kedua-dua anak angkatnya juga diberi kepada suami Nicole yang baru. Selepas penceraian ini, Tom telah berpasangan dengan beberapa artis popular dan perhubungan yang paling intim ialah dengan Penélope Cruz.

Tom Cruise mula berpacaran dengan pelakon muda Katie Holmes pada April 2005. Katie seorang pelakon utama dalam drama TV Dawson Creek, adalah 16 tahun lebih muda dari Tom. Walaupun begitu, jurang umur itu tidak menghalang mereka dari terus berdampingan. Dalam masa yang singkat iaitu pada Jun tahun yang sama, dia telah melamar Katie di atas menara Eiffel di Paris.Pada 18 April, 2006 Katie telah melahirkan seorang anak perempuan bernama Suri. Pasangan ini yang diberi nama jolokan "TomKat" akhirnya berkahwin di Bracciano, Itali pada 18 November, 2006.